节约临床研究成本 | 基于pbbm模型预测速释制剂空腹和餐后生物等效性-澳门凯发

• 理化与生物药剂学参数：活性成分结构式、分子量、脂溶性、各ph条件下饱和溶解度、脂溶性、渗透性、pka、熔点、化学化学降解速率、血浆蛋白结合率、全血血浆药物浓度比等。

• 制剂学参数：剂型、给药剂量、给药体积、沉淀时间、粒子密度、扩散系数、粒径、溶出曲线等。

• 药代动力学参数：清除率、分布体积、分布特征、生物利用度、静脉或者口服的药动学曲线等。

• 酶或转运体数据：具体作用的酶或转运体、酶促动力学（km、vmax、clint）、抑制常数、诱导常数、酶或转运体生态学等。

决策树中通过评估空腹和餐后临床cmax和auc实测值的比值评估模型的置信度，若预测的空腹和餐后的pk参数在观测值的2倍以内，且pk曲线拟合良好，无需优化吸收参数，则该模型的置信度较高；若优化了吸收相关参数后，预测的空腹和餐后pk参数为观测值的0.8-1.25范围内，则该模型的置信度较高；若优化了吸收相关参数后，预测空腹和餐后的pk参数超出0.8-1.25范围，在2倍的范围以内，则该模型的置信度中等；若预测空腹和餐后的pk参数超出观测值2倍，则该模型的置信度低。
 

具体案例分析
 

新领先拥有国内领先的体内外桥接平台，通过gastroplus软件进行仿制药模型预测，运用理化与药代参数建模，协助仿制药研发，加速创新药研发进程。 
 

小编运用gastroplus软件基于理化与药代参数建立pbbm模型，具体研究如下：
 

化合物1是bcs2类弱碱性化合物，在1mg到600mg剂量递增试验中auc与cmax表现出随剂量的线性增加现象。在一项两周期交叉试验中研究了食物对药代动力学的影响，该研究比较了空腹状态和美国fda高脂肪、高热量早餐后口服10mg剂量的pk差异。此研究表明餐食对药物的auc和cmax没有影响，因为这两个参数几何均值比(gmr)的90%置信区间(ci)均落在80%-125%范围内。在空腹状态下，药物表现出近似完全的吸收(基于绝对生物利用度研究推测口服吸收百分数约为95%)。、

（2）模型建立

化合物1溶出曲线及药时曲线参考文献图如下：
 

小编将文献中的理化与药代参数进行整合，运用抠图软件获得参考文献中的溶出曲线及药时曲线如下：
 

（3）结果分析

运用gastroplus软件建立pbbm模型评估自制和参比制剂间的虚拟等效性情况如下：
 

• 说明：e和f是参考文献模拟值，图g和h是小编运用gastroplus软件模拟值。 

• 结论：这些结果表明所建立的模型可以预测自制和参比制剂生物等效的情况，建模模拟结果与文献报道结果相似，运用模型可准确预测自制品与参比制剂的空腹及餐后生物等效性情况。
   

讨论
 

根据相关文献研究，影响药物吸收的食物效应机制为胃肠道生理学变化的bcs1类或2类化合物，可以建立准确预测食物效应高置信度的药代动力学模型，通过虚拟be预测餐后be结果。
 

实现难度包括但不限于：

相较于新药，仿制药在参比制剂研究基础上，更易获取模型参数的有效信息，建立高置信度药代动力学模型，并利用空腹be验证模型的置信度，在此基础上认为可以通过模型的餐后虚拟be结果豁免餐后be，或进行少量受试者餐后be。
 

参考文献：

[1]  jereb r, kristl a, mitra a. prediction of fasted and fed bioequivalence for immediate release drug products using physiologically based biopharmaceutics model(pbbm)[j]. eur.j.pharm.sci.155(2020) 105554. 

[2] riedmaier ae, dement k, huckle j, et al. use of physiologically based pharmacokinetic(pbpk) modeling for predicting drug-food interaction: an industry perspective[j]. aaps j (2020)22:123. 

[3] 国家药品监督管理局药品审评中心．《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制人体生物等效性研究技术指导原则》[eb/ol]. [2016-03-08]. https://www.cde.org.cn/zdyz/downloadatt?idcode=c243e8396e2b86e62de37f3d3e494f2e. 

[4] fda u.s. food and drug administration. the use of physiologically based pharmacokinetic analyses—biopharmaceutics applications for oral drug product development, manufacturing changes, and controls guidance for industry [eb/ol]. https://www.fda.gov/media/142500/download.

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